胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)是一种罕见间叶源性肿瘤，预期发病率约为1-1.5/10万人口，每年中国约有1.4万-2.1万新诊断患者1,2。GIST相比高发的肺癌、胃癌、结直肠癌而言，患者人数少，在国内的医生和患者知晓率低，受关注程度低。另一方面，目前针对GIST的治疗手段有限，标准化诊断的普及性也有很大提升空间。

2018年，国家五部门联合发布了《第一批罕见病目录》，共涉及121种疾病病种，这是中国首次官方定义罕见病，也是我国对于少数群体关注和关怀的重大突破。同年，国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)发布《第一批临床急需境外新药名单》，40个临床急需境外新药进入该名单。进入罕见病目录和临床急需境外新药名单药物，在临床审批方面将可能进入‘绿色通道’，患者也可尽早获益。

华中科技大学同济医学院附属协和医院普通外科主任、胃肠外科主任，中华医学会外科学分会胃肠外科学组委员陶凯雄教授呼吁，“近年来，随着医保体系完善与医疗水平进步，我们对GIST罕见病群体给予了更多关注。大部分GIST患者可从以伊马替尼为代表的靶向药物中显著获益。然而，携带PDGFRA外显子18 D842V这种极为罕见突变的GIST对伊马替尼等靶向药物原发耐药，急需有效疗法。如果这类罕见突变的疾病病种能被纳入未来的罕见病目录，那么目前已有明确疗效的精准治疗将能更早造福患者。”

据悉，《罕见病目录制定工作程序》建议目录更新时间原则上不短于2年，2020年可能迎来新一轮罕见病目录更新。纳入目录的病种应当同时满足四项条件，分别为：国际国内有证据表明发病率或患病率较低;对患者和家庭危害较大;有明确诊断方法;有治疗或干预手段、经济可负担，或尚无有效治疗或干预手段、但已纳入国家科研专项。

PDGFRA外显子18D842V突变从束手无策到迎来曙光

据陶凯雄教授介绍，GIST可发生于全消化道，最常见的部位是胃和小肠3，中位发病年龄约为60岁4。目前较为普遍认为GIST的发生与KIT或PDGFRA基因的突变有关。在PDGFRA外显子 18突变中，D842V的位点突变较为少见，约占GIST突变谱的5~6%，在中国每年发病人数约为1,200-1,800。

目前中国获批的有效治疗药物中，没有针对PDGFRA外显子 18 D842V位点精准治疗药物。包括伊马替尼在内的治疗，对这部分患者而言疗效极其有限，中位无进展生存期仅约3个月，中位总生存期约12个月左右5。可以说这部分患者一旦患病，面临着无药可医束手无策的绝望境地。如何让这部分患者受惠于精准治疗，是医学界要攻克的难题。

据陶凯雄教授介绍，在他过往的接诊、治疗及临床研究过程中，携带PDGFRA外显子 18 D842V的患者生存状况和生存质量不甚理想。国内的一项研究表明D842V突变患者完整术后3年无复发生存率仅为51.9%，且D842V突变患者在接受伊马替尼辅助治疗后无复发率并未下降，进展期患者伊马替尼一线治疗获益率为0%6。因此，目前D842V突变型GIST患者，特别是晚期患者，治疗过程中最大的困难是缺乏有效的治疗手段。该类型患者一旦患病，往往会陆续尝试多种治疗方案，但通常难以控制肿瘤进展，严重影响患者的生存质量，给家庭带来极大的经济负担。据陶凯雄教授介绍，2018年曾接诊过一位30余岁的男性GIST患者，完整切除术后病理证实为PDGFRA D842V突变。由于当时暂无对该突变类型GIST的有效靶向药物，术后未予以辅助治疗，嘱其定期复查。2019年患者复查发现肝脏转移，先后尝试达沙替尼靶向治疗及介入栓塞术，但均未能控制肿瘤进展，目前患者已不幸去世。

令人振奋的是，目前针对这类罕见突变，已经有了新的精准靶向治疗手段。2020年1月，首款用于治疗携带PDGFRA 外显子18突变(包括 PDGFRA D842V)的晚期GIST成人患者的药物avapritinib在美国获FDA批准上市。该药曾被美国FDA授予突破性疗法、孤儿药认定和快速审评药物，并且被美国NCCN(美国国立综合癌症网络)临床肿瘤实践指南最新版作为2A类推荐用药。“可以说avapritinib使GIST进入精准治疗新纪元。” 陶凯雄教授表示，“PDGFRA外显子 18 D842V突变的患者因此迎来了生机。”

同类首创靶向药物获批PDGFRA外显子18D842V患者亟需用药

2020年1月，在美国用于申请上市的NAVIGATOR试验数据中，avapritinib在PDGFRA外显子18突变患者中总缓解率为86%，中位缓解时间未达到。可以说较目前治疗手段，avapritinib疗效具有跨时代的意义。

在美国获批3个月后，中国患者也迎来了好消息，国家药品监督管理局于2020年4月受理了avapritinib在中国新药上市申请。目前在中国开展的桥接研究初步数据显示，avapritinib在中国晚期GIST患者中的安全性及药代动力学特征数据均与全球研究数据一致，且耐受性良好。

“PDGFRA 外显子18 D842V突变的GIST患者，在中国属于极为少数和罕见患者群体。avapritinib目前已证明对这个位点突变患者疗效明确，且符合纳入罕见病目录的病种条件。我们呼吁第二批罕见病目录考虑将胃肠间质瘤PDGFRA外显子 18 D842V突变病种纳入，加快药物审批，让患者能从这一精准，高效的药物中早日受惠。”

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